È possibile ridurre l’assorbimento di nichel dal cibo?

Il nichel è molto diffuso ed è un nutriente essenziale per le piante e alcuni batteri. Al contrario, la carenza di nichel negli esseri umani non è nota, probabilmente perché è un minerale onnipresente. Le leghe di cobalto e titanio contenenti nichel sono comuni nella produzione di dispositivi medici neurovascolari.

Circa il 10-15% della popolazione mondiale soffre di allergia al nichel e, secondo i dermatologi, la sua prevalenza è in aumento, probabilmente a causa del maggiore uso dei piercing rispetto a un tempo (Genchi et al., 2020). L’esposizione al nichel nella popolazione generale è bassa e compresa tra 0,1 e 0,3 mg di nichel al giorno. Il contatto con gioielli, monete, acciaio inossidabile e altri oggetti o stoviglie contenenti nichel può portare all’esposizione attraverso la pelle; il nickel può anche essere solubilizzato dal sudore e penetrare più facilmente nella pelle. Sebbene l’assorbimento del nichel attraverso la pelle sia minimo, questo metallo è coinvolto nella patogenesi della dermatite da contatto causata da ipersensibilità al nichel (Mushak, 1984).

L’assorbimento del nichel è influenzato dalla sua forma chimica

Il nichel esiste in diverse forme chimiche in natura, ma è probabilmente lo ione nichel che causa tossicità sistemica. Lo ione nichel ed i suoi composti organici vengono assorbiti attraverso il tratto gastrointestinale o le vie respiratorie, mentre una quantità trascurabile viene assorbita per via percutanea.

Il nichel esiste in natura sotto forma di cinque isotopi stabili, di cui gli scienziati ne usano due per gli studi con i traccianti (⁶¹Ni e ⁶²Ni). La biodisponibilità del nichel per gli organismi viventi e i relativi processi biochimici dipendono fortemente dalla forma chimica e fisica di questo elemento. La biodisponibilità dello ione nichel è influenzata dalla sua solubilità nei fluidi biologici, sebbene quest’ultima sia solitamente stimata in base alla solubilità in acqua. I composti di nichel solubili (ad esempio, cloruro di nichel, solfato di nichel) si dissociano più rapidamente e attraversano più facilmente le membrane biologiche; quindi il loro assorbimento e diffusione nell’organismo sono più facili. I composti di nichel meno solubili (ad esempio, subsolfuro di nichel e ossido di nichel) tendono ad essere assorbiti meno facilmente di quelli solubili. Tuttavia, il loro contributo all’esposizione totale al nichel non è trascurabile poiché la loro solubilità potrebbe aumentare nell’ambiente acido gastrico.

I sali di nichel più idrosolubili sono:

• cloruro di nichel esaidrato (NiCl2 (H2O) 6; 2.500 g/L),

• dinitrato di nichel esaidrato (Ni (NO3) 2 (H2O) 6; 2.400 g/L),

• solfato di nichel esaidrato (NiSO4 (H2O) 6; 660 g/L),

• solfato di nichel eptaidrato (NiSO4 (H2O) 7; 760 g/L) e

• acetato di nichel (Ni (CH3CO2) 2 (H2O) 4; 170 g/L).

I composti di nichel meno solubili includono idrossido di nichel (Ni (OH) 2; 0,13 g/L) e carbonato di nichel (NiCO3; 0,09 g/L). I solfuri e gli ossidi di nichel sono praticamente insolubili in acqua.

Fonti di esposizione al nichel

È possibile essere esposti al nichel in diversi modi: inalazione d’aria, consumo di cibo e acqua potabile. Il cibo, in particolare, è la principale fonte di esposizione al nichel. Una via di esposizione meno comune è l’ingestione accidentale di suolo o polvere contaminati da nichel. L’uso del tabacco contribuisce fino a 0,023 mg di assorbimento giornaliero di nichel (equivalente al fumo di 40 sigarette al giorno) (IPCS, 1991, WHO, 2001). I neonati possono ingerire nichel dal latte materno, che può contenere fino a 0,79 mcg/L di questo composto (Feeley et al., 1983). Fattori come le caratteristiche dell’ospite, lo stato nutrizionale e fisiologico, nonché lo stadio di sviluppo, potrebbero influenzare l’assorbimento del nichel.

Fattori che possono influenzare l’assorbimento del nichel tramite il cibo e l’acqua

Sia il cromo che il nichel sono metalli pesanti e possono essere assorbiti e bioaccumulati da diverse verdure, compresi i tuberi alimentari, come carote, patate e cipolle. Molti studi hanno mostrato una correlazione tra il contenuto di questi metalli nell’acqua di irrigazione (o nel suolo) e la concentrazione in questi alimenti (Stasinos et al., 2014).

L’assorbimento del nichel dal cibo e dall’acqua nell’uomo avviene tramite l’assorbimento intestinale (Nielsen et al., 1999). Gli esseri umani assorbono il 15-50% del nichel ingerito nell’acqua potabile dopo un digiuno notturno, rispetto a <15% del nichel dal cibo (Sunderman et al., 1989). L’assunzione giornaliera totale di nichel è di circa 200-300 mcg. Tuttavia, la quantità di nichel che fuoriesce dalle stoviglie e dagli utensili da cucina (così come dalle tubature dell’acqua) può arrivare fino a 1 mg / giorno (Grandjean, 1984).

Nel 1999 Nielsen e colleghi hanno realizzato alcuni studi che hanno ampliato e confermato i risultati precedentemente ottenuti da altri ricercatori (Sunderman et al., 1989). Quest’ultimo ha dimostrato che consumare uova 1,5 ore prima di ingerire una soluzione di acqua e nichel causa un tasso di assorbimento inferiore rispetto a quando si mangiano uova quattro ore prima dell’esposizione al nichel. Minore è il tempo che intercorre tra l’ingestione di uova e l’ingestione della soluzione di nichel, minore è il tasso di assorbimento stimato valutando l’escrezione di nichel. Il confronto tra le uova mangiate quattro ore prima dell’esposizione al nichel e il nichel mescolato con le uova ha mostrato una differenza di 10 volte nell’escrezione del nichel (e quindi nell’assorbimento). La proteina contenuta nelle uova potrebbe quindi essere in grado di chelare il nichel o ridurne l’assorbimento.

Il tipo di cibo ingerito e le sue caratteristiche chimiche possono influenzare in modo significativo il tasso di assorbimento del nichel da parte del tratto gastrointestinale. Esploriamo questo argomento in modo più dettagliato.

Agenti chelanti

Le sostanze chelanti possono sopprimere l’assorbimento del nichel quando il tratto gastrointestinale non le assorbe. Esempi di queste ultime sostanze includono disulfiram e acido etilendiamminotetracetico di calcio disodico (CaNa2EDTA), che i medici usano per trattare le persone con avvelenamento da nichel.

Alcuni costituenti alimentari, come fosfato, fitato, fibre e altri nutrienti con capacità di legare gli ioni metallici, rappresentano agenti chelanti che non vengono assorbiti e che potrebbero contribuire alla riduzione della biodisponibilità del nichel assorbito con il cibo rispetto al nichel assorbito con acqua a stomaco vuoto (Solomons et al., 1982; Sunderman et al., 1989).

Gli agenti chelanti che il tratto gastrointestinale assorbe possono, invece, aumentare l’assorbimento del nichel. Nelle patate, nei legumi e nei cereali, il nichel è solitamente legato all’amido (in particolare all’amilosio e alle amilopectine), un esempio di agente chelante che il tratto gastrointestinale assorbe (Ciesielski e Pietr, 2004).

Acidità

Poiché la solubilità dello ione nichel dipende dal pH del mezzo in cui si dissolve il nichel, l’ingestione di cibo potrebbe influenzare l’assorbimento del nichel stimolando il rilascio di acido nello stomaco. Il nichel è più solubile in un ambiente alcalino rispetto a uno acido. Una dieta ricca di alimenti alcalini non aiuta poiché molti di questi alimenti, come frutta, noci, legumi e verdure, sono anche ricchi di nichel e producono una reazione allergica nei soggetti sensibili al nichel.

I modelli di svuotamento gastrico differiscono tra uomini e donne e sono più lenti in questi ultimi (Oester-Joergensen et al., 1991). Più a lungo il nichel rimane nello stomaco, maggiore è la probabilità che si leghi a materiali alimentari che possono impedirne l’assorbimento, sebbene anche il suo assorbimento diventi più prolungato.

Inibitori competitivi e reagenti redox

L’assorbimento di ferro-nichel può anche essere soppresso da inibitori competitivi e reagenti redox (ad es. vitamina C, un agente riducente). Per quanto riguarda il primo, sia nei ratti (Onkelinx et al., 1973) che nell’uomo (Rezuke et al., 1987), gli scienziati hanno dimostrato che il nichel viene eliminato tramite escrezione biliare. Studi che hanno utilizzato segmenti isolati dell’intestino tenue di ratti e monostrati di cellule Caco2 intestinali umane indicano che il nichel e il ferro condividono e competono per le vie di assorbimento (Forth e Rummel 1971; Valberg e Flanagan 1983; Tallkvist et al.1994; Tallkvist e Tjälve 1997 e 1998 ).

Nel 2003 Tallkvist e colleghi hanno dimostrato che nelle cellule coltivate in laboratorio coltivate in mezzo minimo essenziale (MEM) integrato con ferro per tre giorni, l’assorbimento di nichel era inferiore del 50% rispetto a quando le cellule coltivate solo in MEM. Tallkvist et al. (2003) hanno mostrato che l’espressione del trasportatore metallico divalente 1 (DMT1) diminuisce nelle cellule Caco-2 trattate con ferro. La sottoregolazione di DMT1 era correlata con un ridotto assorbimento di ferro e nichel nelle cellule Caco-2. Poiché i livelli di mRNA di DMT1 sono correlati con l’assorbimento di ferro e nichel nelle cellule Caco-2 completamente differenziate, questi metalli sono entrambi assorbiti da DMT1 nell’epitelio intestinale e un’adeguata assunzione di ferro e lo stato, quindi, probabilmente limitano l’assorbimento di nichel. Tuttavia, questi sono studi in vitro e occorre cautela quando si traggono conclusioni pratiche riguardanti gli esseri umani.

Questi risultati suggeriscono che, garantendo un adeguato apporto e stato di ferro, l’assorbimento e la tossicità del nichel dovrebbero essere inferiori. Un maggiore assorbimento intestinale di nichel a causa del basso stato di ferro può quindi potenziare la sensibilizzazione al nichel. Tuttavia, ci sono solo studi sugli animali che dimostrano che i soggetti con carenza di ferro assorbono più nichel rispetto ai soggetti non carenti (Tallkvist et al., 1994).

Cadmio – Un altro metallo pesante che può competere con l’assorbimento del nichel è il cadmio, la cui assunzione può ritardare l’assorbimento del nichel. Tuttavia, ha anche un effetto inibitorio sull’eliminazione del nichel, favorendone quindi il bioaccumulo nell’organismo. Il nichel e il cadmio si legano alle stesse proteine ​​nel flusso sanguigno. Gli alimenti più ricchi di cadmio sono cereali e prodotti a base di cereali, alcune verdure, noci e legumi, radici amidacee comprese le patate e carne e prodotti a base di carne. I vegetariani tendono ad avere i livelli di esposizione più elevati al cadmio a causa del loro elevato consumo di cereali, noci, semi oleosi e legumi (fonte: Commissione europea). Purtroppo la maggior parte di questi alimenti è anche ricca di nichel e induce una reazione allergica in soggetti sensibili.

Vitamina C – È probabile che i reagenti Redox, come la vitamina C, riducano l’assorbimento di nichel nella dieta (Joneja, 1995; Solomons et al., 1982). La co-ingestione o la mancanza di questi due nutrienti può avere un effetto importante sull’assorbimento del nichel, anche senza alterare la quantità di nichel consumata.

Metodi alternativi per diminuire l’assorbimento alimentare di nichel (e promuovere l’escrezione fecale) potrebbero quindi essere raccomandare il consumo di cibi ricchi di ferro (ad esempio, la carne) e cibi ricchi di vitamina C (ad esempio, kiwi e agrumi) nello stesso pasto dei cibi ricchi di nichel (ad es. noci, pomodori, ecc.) così come raccomandare l’integrazione di vitamina C.

Assorbimento del nichel nei soggetti che ne sono allergici

Vecchi studi sulla cinetica del nichel all’interno del corpo umano hanno suggerito che l’assorbimento del nichel potrebbe essere diverso quando si confrontano individui sensibilizzati con individui non sensibilizzati. Nei pazienti allergici, il nichel potrebbe legarsi più facilmente alle proteine e alle cellule sieriche, in particolare i linfociti T (Hildebrand et al., 1987), influenzando la tossicocinetica del nichel.

I soggetti sensibilizzati al nichel potrebbero eliminare il nichel in modo meno efficiente (Nielsen et al., 1987, 1990; Bonde et al., 1990; Grandjean et al., 1992), forse perché si lega più prontamente alle cellule e alle proteine endogene (Hildebrand et al. , 1987) come l’albumina, la L-istidina e l’α-2-macroglobulina (Sunderman, 1993).

Bioaccumulo di nichel nell’organismo

Il sistema nervoso è uno dei principali bersagli della tossicità del nichel; si accumula nel cervello. Tuttavia, il nichel è stato trovato anche nei polmoni, nella tiroide, nelle ghiandole surrenali e nelle ossa (Rezuke et al., 1987). I livelli di bioaccumulo del nichel in diversi organi di ratti quando trattati allo 0,1% di solfato di nichel (223,5 mg Ni / L) sono: reni> testicoli> polmone e cervello> milza> cuore e fegato (Obone et al., 1999).

Il tasso di accumulo di nichel nel corpo umano è una funzione del tempo, del mezzo di assorbimento (cibo, acqua, ecc.). Della distribuzione dei tessuti e dell’escrezione. Tuttavia, il nichel di solito non si accumula nei tessuti a causa di un’escrezione efficiente ma, a causa di ciò, i reni sono gli organi bersaglio primari della ritenzione del nichel. Il tasso di accumulo del nichel nell’organismo dipende anche da fattori genetici, come polimorfismi specifici nei geni che codificano per proteine coinvolte nel trasporto del metallo (Ng et al., 2015).

Determinazione dell’esposizione al nichel e del suo assorbimento

In generale, le concentrazioni di nichel nei fluidi corporei sono generalmente proporzionali ai livelli di esposizione; l’assenza di valori aumentati di solito indica un’esposizione non significativa. La presenza di valori aumentati dovrebbe essere un segnale per ridurre l’esposizione.

La maggior parte del nichel assorbito viene escreto dai reni nelle urine sotto forma di complessi a basso peso molecolare. L’urina rappresenta la principale via di escrezione del nichel, indipendentemente dal modo di esposizione (Christensen e Lagesson, 1981; Angerer e Lehnert, 1990). Pertanto, l’escrezione urinaria di nichel è spesso considerata una misura dell’assorbimento di nichel. Maggiore è l’escrezione di urina, maggiore è l’assorbimento ed eliminazione del nichel dagli organismi. L’analisi delle urine è anche il modo più pratico per monitorare in modo biologico l’esposizione al nichel e il più comunemente utilizzato negli studi sulla cinetica del nichel.

Piccole quantità di nichel vengono anche escrete attraverso la bile, il sudore, i capelli, la saliva e il latte materno (Sunderman et al., 1991; Grandjean et al., 1988).

Il siero di solito non viene utilizzato negli studi sull’esposizione al nichel perché ha lo svantaggio di richiedere la puntura venosa con una cannula di plastica per evitare la contaminazione da nichel da aghi in acciaio inossidabile. I valori di riferimento per le concentrazioni sieriche di nichel sono solo leggermente superiori al limite di rilevamento degli attuali metodi analitici in persone senza esposizione professionale (Sunderman et al., 1986; 1988; 1989; Grandjean et al., 1988).

L’escrezione fecale riflette principalmente il nichel che non viene assorbito dalla dieta e passa attraverso l’intestino (Sunderman et al., 1986; Horak & Sunderman, 1973). Pertanto, le feci sono il campione più affidabile per il monitoraggio biologico dell’assunzione alimentare di nichel, indipendentemente dalla quantità assorbita che può variare da individuo a individuo (Sunderman et al., 1986; Sunderman et al., 1989; Horak & Sunderman, 1973; Hassler et al. al., 1983). Tuttavia, gli scienziati raccolgono raramente le feci durante gli studi sull’esposizione al nichel a causa degli svantaggi della loro analisi. Questi ultimi includono l’onere di raccogliere le feci per 3 – 5 giorni, di riunire e omogeneizzare i campioni, digerire i campioni con acidi concentrati e l’estrazione del nichel in un solvente organico prima dell’analisi mediante spettrometria ad assorbimento atomico.

La concentrazione di nichel nei fluidi corporei non è un indicatore di rischi specifici per la salute, tranne nel caso di esposizione al nichel carbonile [Ni (CO) 4], per il quale le concentrazioni di nichel nelle urine indicano la gravità dell’avvelenamento. Il nichel carbonile viene utilizzato nell’acciaio rivestito di nichel e in altri metalli e per produrre un nichel molto puro. Questa forma chimica è considerata una delle più pericolose nella chimica del nichel a causa dei suoi alti tassi di assorbimento per inalazione e pelle. Tuttavia, le vie di esposizione a questo composto sono per lo più professionali (tramite inalazione) e il nichel carbonile sta progressivamente cadendo in disuso a causa dei suoi rischi per la salute.

In caso di esposizione a composti di nichel meno solubili (ad esempio, subsolfuro di nichel, ossido di nichel), concentrazioni aumentate di nichel nei fluidi corporei indicano un assorbimento significativo di nichel e segnalano la necessità di ridurre l’esposizione. L’assenza di valori aumentati non implica necessariamente che non siano possibili rischi per la salute associati all’esposizione (ad esempio, tumori del polmone e delle cavità nasali).

Conclusioni e raccomandazioni generali

Sfortunatamente, i pochi studi sull’uomo sull’assorbimento del nichel e sulla tossicocinetica sono stati tutti pubblicati molti anni fa e non ci sono stati molti segni di progresso negli ultimi decenni. L’unico modello tossicocinetico in letteratura per l’esposizione umana al Ni attraverso la via orale è tuttora quello di Sunderman et al. (1989), che si base sull’esposizione per via orale e controllata agli ioni nichel. Inoltre, la valutazione più recente delle prove in questo campo da parte dell’Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) (EFSA Contam Panel, 2020) ha citato gli stessi vecchi studi citati in questo post, ovvero quelli pubblicati da Sunderman e altri ricercatori negli anni ’80 e ’90. Una migliore comprensione del metabolismo del nichel aiuterebbe a comprendere meglio la sua tossicità.

L’allergia al nichel rimane un argomento di salute trascurato e un rebus irrisolto per molti. Consumare meno alimenti potenzialmente ricchi di nichel può aiutare, ma la maggior parte di questi, come noci e legumi, sono raccomandati anche dalle linee guida dietetiche ufficiali.

Al momento, l’unico modo ragionevole per ridurre l’esposizione è limitare il consumo di cibi ricchi di nichel, in particolare cereali e legumi, poiché l’amido che contengono può chelare il nichel e favorirne l’assorbimento. L’inclusione di cibi ricchi di vitamina C e ferro nella dieta (o l’uso di integratori) potrebbe ridurre l’assorbimento del nichel da altri alimenti.

Infine, un ambiente alcalino può ridurre l’assorbimento del nichel sia nell’uomo che nelle piante; pertanto, le piante che tendono ad assorbire il nichel più di altre (es. legumi, pomodori, ecc.) dovrebbero essere coltivate su terreni alcalini per ridurre al minimo il loro contenuto di nichel.

Contattami se pensi che potremmo collaborare a un progetto di ricerca sull’assorbimento del nichel o se stai pensando di lanciare una nuova linea di alimenti a basso contenuto di nichel.

Riferimenti bibliografici

• Angerer J, Lehnert G. Occupational chronic exposure to metals. 2: nickel exposure of stainless-steel welders – biological monitoring. Int Arch Occup Environ Health 1990;62:7–10.
• Ciesielski W and Piotr T. Complexes of amylose and amylopectins with multivalent metal salts. Inorg. Biochem. 2004;98:2039-2051.
• Christensen OB, Lagesson V. Nickel concentration of blood and urine after oral administration. Ann Clin Lab Sci 1981;11:119–25.
• EFSA CONTAM Panel (EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain), Schrenk D, Bignami M, Bodin L, et al., 2020. Scientific Opinion on the update of the risk assessment of nickel in food and drinking water. EFSA Journal 2020;18(11):6268, 101 pp.
• European Commission. Cadmium in food. Available at (last accessed 27^th December 2020): https://ec.europa.eu/food/safety/chemical_safety/contaminants/catalogue/cadmium_en#:~:text=Cadmium%20in%20food&text=The%20food%20groups%20that%20contribute,have%20a%20higher%20dietary%20exposure.
• Feeley RM, Eitenmiller RR, Jones Jr. JB, et al. Manganese, cobalt, nickel, silicon, and aluminum in human milk during early lactation. Fed. Proc. 1983;42:931.
• Genchi G, Carocci A, Lauria G, Sinicropi MS, and Catalano A. Nickel: Human Health and Environmental Toxicology. Int J Environ Res Public Health. 2020 Jan 21;17(3):679.
• Grandjean P. IARC Scientific Publications Hum. Expo. To Nickel 1984;53:469-485.
• Hassler E, Lind B, Nilsson B, Piscator M. Urinary and fecal elimination of nickel in relation to airborne nickel in a battery factory. Ann. Clin. Lab. Sci. 1983;13(3):217-24.
• Horak E and Sunderman Jr FW. Fecal nickel excretion by healthy adults. Horak and Sunderman FW. Fecal nickel excretion by healthy adults. 1973.
• International programme on chemical safety (IPCS). Environmental health criteria 108, Nickel, WHO, Geneva, Switzerland; 1991.
• Joneja JM. Section III: specific food restrictions: nickel allergy. In: Joneja JM. Managing Food Allergy & Intolerance: A Practical Guide. JA Hall Publications, Ltd; 1995.
• Mushak P. Nickel metabolism in health and disease. Clin Lab Annu 1984:3:249-99. 13.
• Ng, E.; Lind, P.M.; Lindgren, C.; Ingelsson, E.; Mahajan, A.; Morris, A.; Lind, L. Genome-wide association study of toxic metals and trace elements reveals novel associations. Hum. Mol. Genet. 2015, 24, 4739–4745.
• Nielsen GD, Søderberg U, Jørgensen PJ, Templeton DM, Rasmussen SN, Andersen KE, Grandjean P. Absorption and retention of nickel from drinking water in relation to food intake and nickel sensitivity. Toxicol Appl Pharmacol. 1999 Jan 1;154(1):67-75.
• Obone E, Chakrabarti SK, Bai C, Malick MA, Lamontagne L, and Subramanian KS. Toxicity and bioaccumulation of nickel sulfate in sprague-dawley rats following 13 weeks of subchronic exposure. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 57:379–401, 1999.
• Onkelinx C, Becker J, Sunderman FW Jr. Compartmental analysis of the metabolism of 63Ni(II) in rats and rabbits. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973 Sep;6(2):663-76.
• org/10.2903/j.efsa.2020.6268Grandjean P, Andersen O, Nielsen GD. Nickel. In: Alessio L, Berlin A, Boni M, Roi R, ed. Biological indicators for the assessment of human exposure to industrial chemicals. Brussels: Committee of the European Community, 1988:57-80. (EUR 11478 EN.)
• Rezuke WN, Knight JA, Sunderman FW Jr. Reference values for nickel concentrations in human tissues and bile. Am J Ind Med 1987:11:419-26.
• Rezuke WN, Knight JA, Sunderman Jr FW. Reference values for nickel concentrations in human tissues and bile. Am J Ind Med. 1987;11(4):419-26.
• Solomons NW, Fernando V, Shuler TR, Nielsen FH. Bioavailability of nickel in man: effects of foods and chemically defined dietary constituents on the absorption of inorganic nickel. J Nutr. 1982;112:39–50.
• Stasinos S, Nasopoulou C, Tsikrika C, and Zabetakis I. The bioaccumulation and physiological effects of heavy metals in carrots, onions, and potatoes and dietary implications for Cr and Ni: A review. 2014; 79:R765-80.
• Sunderman FW Jr, Aitio A, Morgan LG, Norseth T. Biological monitoring of nickel. Toxicol Ind Health 1986:2:17-78.
• Sunderman FW Jr, Oskarsson A. Nickel. In: Merian E, ed. Metals and their compounds in the environment. Weinheim: VCH Verlag, 1991:1101-26.
• Sunderman FW Jr. Chemistry, analysis and monitoring of nickel. In: Maibach HI, Menne T, ed. Nickel and the skin: immunology and toxicology. Boca Ra- ton, FL: CRC Press, 1989:1-8.
• Sunderman FW Jr. Nickel. In: Clarkson TW, Friberg L, Nordberg GF, Sager PR, ed. Biological monitoring of toxic metals. New York, NY: Plenum Press, 1988 :265- 82.
• Sunderman FW. Biological monitoring of nickel in humans. Scand J Work Environ Health 1993;19:34–8.
• Sunderman, F.W., Jr.; Hopfer, S.M.; Sweeney, K.R.; Marcus, A.H.; Most, B.M.; Creason, J. Nickel absorption and kinetics in human volunteers. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1989, 191, 5–11.
• Tallkvist J, Moberg Wing A, Tjhlve H. Enhanced intestinal nickel absorption in iron-deficient rats. Pharmacol Toxicol 1994:75:244-9.
• WHO. Air quality guidelines for Europe 2000. Full background material to WHO Regional publications, European Series No. 91 [CD-ROM]. Copenhagen, Denmark: WHO Regional Office for Europe; 2001 [chapter 6.10 (Nickel), Table 1].